Défense publique « Modeling the interactions between cancer cells, endothelial cells, and monocytes under flow: The driving role of oxidized LDL in cancer-associated atherosclerosis » par M. SCALIA Alessandro
Défense publique de thèse de doctorat en vue de l’obtention du grade académique de Doctorat en Sciences médicales.
Promoteur : Prof. Stéphane Carlier, Chef du service de cardiologie, UMONS
Co-promoteur : Prof. Pierre Duez, Service de Chimie Thérapeutique et de Pharmacognosie, UMONS
Président du jury : Prof. Fabrice Journe, Service d’Oncologie, UMONS
Secrétaire du jury : Prof. Nadège Kindt, Service d’Oncologie, H.U.B
Membres du jury :
- Gabrielle Sylvain, Laboratoire Interfaces et Fluides Complexes
- Fabian Demeure, Clinique des lipides et prévention cardio-métabolique – CHU UCL Namur (BE)
- Carmine Gentile, School of Biomedical Engineering – University of Technology Sydney (AUS)
- Robert Krams, Molecular Bioengineering – Queen Mary University of London (UK)
L’objectif général consiste à explorer le chevauchement physiopathologique bidirectionnel entre les maladies cardiovasculaires et le cancer, en démontrant que les tumeurs solides agissent comme des moteurs systémiques de l'athérogenèse mais également de l'influence de lipides oxydés (oxLDL) sur le comportement des cellules tumorales en couvrant l’ensemble du continuum pathologique : de l'impact cellulaire au niveau de l'endothélium vasculaire jusqu'à l'évaluation d'interventions phytothérapeutiques préventives.
Les objectifs spécifiques sont les suivants :
- Déterminer l'effet des oxLDL sur l'agressivité des carcinomes épidermoïdes ORL et l'expression de leurs récepteurs spécifiques.
- Évaluer la capacité du sécrétome tumoral issu de cancers du sein à induire un état "athéro-mimétique" pro-inflammatoire sur l'endothélium vasculaire.
- Identifier le potentiel de composés issus du gingembre (Zingiber officinale) pour bloquer le processus d'athérosclérose, et valider ces mécanismes d'adhésion au sein d'un modèle dynamique reproduisant les flux sanguins.
La méthodologie employée dans ces travaux réside dans :
- Modèles in vitro cellulaires et moléculaires : La démarche débute par le développement d'une méthode standardisée de production d'oxLDL, testée ensuite sur des lignées de cellules cancéreuses ORL (HPV-positives et négatives) et de cancer du sein. Les analyses s'appuient sur des tests de migration en chambres de Boyden, des immunofluorescences pour quantifier les récepteurs d'adhésion et de capture (LOX-1, CD36, ICAM-1, E-sélectine, etc), ainsi que des Western Blots pour explorer les voies de signalisation cellulaire comme Wnt/β-caténine.
- Évaluation pharmacognosique : Des fractions spécifiques d'extraits de gingembre sont testées sur des macrophages dérivés de monocytes (THP-1) exposés aux oxLDL. L'inhibition de l'accumulation lipidique est mesurée via la coloration Oil Red O, couplée à l'analyse de l'atténuation des récepteurs d'adhésion cellulaire et de l'inflammasome.
- Ingénierie tissulaire par millifluidique 3D : Pour valider les résultats in vitro dans des conditions physiologiques, un modèle millifluidique 3D a été développé. Ce modèle intègre des cellules endothéliales (HUVEC) perfusées sous un flux constant afin de reproduire fidèlement les contraintes de cisaillement (shear stress) présentes dans les vaisseaux sanguins.
- Les expérimentations ont permis de mettre en évidence des interactions pathologiques majeures entre l'oncologie et la cardiologie :
- Impact pro-tumoral et remodelage vasculaire : Les oxLDL favorisent l'agressivité tumorale en augmentant l'expression des récepteurs éboueurs (LOX-1, CD36) sur les cellules cancéreuses qui absorbent activement ces lipides. Réciproquement, le sécrétome des cellules de cancer du sein induit un état athéro-mimétique sur l'endothélium, ce qui augmente drastiquement l'expression des marqueurs d'adhésion (ICAM-1, E-sélectine, Connexine-43) et favorise le recrutement de monocytes. Les cellules tumorales ont également démontré une capacité autonome à oxyder les LDL.
- Efficacité de l'intervention phytothérapeutique : L'étude a suggéré que des fractions spécifiques de gingembre inhibent significativement la formation de cellules spumeuses, réduisent l'expression des récepteurs pro-athérogènes et bloquent l'activation de l'inflammasome NLRP3. Ces résultats soulignent l'émergence d'un potentiel préventif solide en cardio-oncologie.
- Validation hémodynamique : Les essais de perfusion sous flux dans le modèle millifluidique ont confirmé que les monocytes, préalablement conditionnés par l'environnement cancéreux, présentent une adhésion ferme et accrue aux cellules endothéliales. Ce résultat prouve de manière mécanistique et dynamique que les tumeurs solides agissent directement comme des moteurs systémiques dans l'initiation de l'athérosclérose.
Adresse
Avenue du Champ de Mars, 22
7000 Mons, Belgium
7000 Mons, Belgium
