Titre de la dissertation: « Développement de nouvelles sondes bimodales nanoparticulaires combinant les fonctionnalités IRM et photoaoustique ».

Promoteurs de thèse: Madame Sophie LAURENT et Mme Françoise Chuburu (URCA)

Résumé: L’objectif de l’imagerie in vivo est d’arriver à mettre en évidence le plus rapidement possible et avec une excellente résolution la présence de tissus pathologiques au sein du corps humain. Actuellement, les techniques d’imagerie utilisées pour le diagnostic médical possèdent soit une bonne résolution soit une excellente sensibilité, mais dans très peu de cas les deux. L’objectif de mon travail de thèse consiste à associer au sein d’une seule et même structure de type nanohydrogel, deux modalités d’imagerie combinant résolution et sensibilité. Dans cette combinaison, la partie résolution va être assurée par l’IRM à l’aide de chélates de gadolinium (GdDOTA), la partie sensibilité étant assurée par l’imagerie photoacoustique (PAI) grâce au greffage du colorant ZW800-1 à l’un des polymères constitutifs du nanohydrogel. Le ZW800-1 a été choisi comme luminophore exogène, car il absorbe dans le proche infrarouge (NIR) (λ_abs(maximum) = 770 nm) et possède un profil spectral suffisamment différent de celui des luminophores endogènes pour être différentié lors du traitement des images.

Des nanohydrogels à base de chitosane fonctionnalisé par le colorant (CS-ZW800) et d’acide hyaluronique (HA) ont été obtenus par gélification ionique en présence d’un agent de réticulation ionique, le tripolyphosphate de sodium (TPP). La combinaison IRM/PAI a été possible grâce à l’encapsulation de chélates de gadolinium (HGdDOTA) au sein des nanohydrogels marqués au ZW800-1. L’ensemble des résultats obtenus sur cette partie ont été publiés dans Inorganic Chemistry Frontiers (Camille Gosée et al., Inorganic Chemistry Frontiers, 2023, 10, 6357 – 6368).

Nous avons ensuite cherché à rendre les nanogels furtifs. Nous avons donc opté pour la PEGylation des nanogels précédents en utilisant au moment de la formulation un mélange de chitosane fonctionnalisé (CS-ZW800) et de chitosane PEGylé (CS-PEG), ce qui nous a amené à modifier de façon imprévue la formulation précédente. Après une phase de mise au point, des nanogels combinant sondes IRM et PAI ainsi que groupements PEG de surface ont été synthétisés, caractérisés morphologiquement et les concentrations en Gd et ZW800 déterminées. Des caractérisations supplémentaires ayant trait au rendement de production de ces nouveaux nanohydrogels sont en cours. L’efficacité à promouvoir in vitro un signal IRM et PAI a été démontrée in vitro sur fantômes, d’une part par acquisition des profils NMRD et imagerie IRM à 3T et d’autre part par spectroscopie MSOT et imagerie PAI.

Nous avons donc réussi à créer plusieurs types de sondes bimodales à base de nanohydrogels, offrant à la fois un signal en IRM et en MSOT. Il reste maintenant à tester l’innocuité de ces nanosuspensions et à les produire en quantités suffisantes pour pouvoir envisager des tests in vivo. Toutefois, les résultats acquis nous semblent suffisamment originaux et prometteurs pour pouvoir envisager leur soumission pour publication.

Enfin, une revue faisant le point sur les recherches les plus récentes en matière d’élaboration de sondes d’imagerie moléculaires et nanoparticulaires utilisées dans les différentes modes d’imagerie en vigueur chez le petit animal ou chez l’homme, avec un focus particulier sur les sondes bimodales IRM/ MSOT, est en cours de rédaction.

Mots-clés : MRI, PAI, nanoparticles, bimodality, ZW800-1